循環腫瘍DNA(ctDNA)の臨床応用の可能性

ctDNA 特徴 臨床応用外科
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癌は不均一(heterogenous)

悪性腫瘍は、全て一定の細胞ではなく、実は同じ腫瘍であっても非常に異質であると言われる。

腫瘍組織は、「同じ腫瘍の異なる領域内」、「同じ原発部位であっても別の腫瘍同士」であれば、組織学的には、形態および細胞組成に顕著な差異を示すことがある。また、転移性腫瘍の場合、局所のリンパ節や遠隔部位への転移は、さらに多様性を示す 。

これらの不均一性は、診断時の原発腫瘍部位の生検による病理学的分類では十分に表現されない場合がある。

最近では、がんの分子的特徴付けに伴うゲノム解析により、これらの相違の基礎が明らかになってきている。

癌はダイナミックに進行する

局所の腫瘍環境、特に免疫細胞との複雑な関係は、疾患の進行を変化させる可能性がある。実際、がんが病気の進行中にダイナミックな進行を示すことが明らかとなっている。

生検の診断結果と原発腫瘍部位は、がん治療に重要な情報を提供するものの、他方で、診断および長期的評価を可能にする新しい方法論が必要とされている。

現在、がんの治療方針の決定には、初期診断時の病期分類に依存している。

従来の病期分類は、

  • 腫瘍の範囲(T)
  • リンパ節転移(N)
  • 検出可能な遠隔転移(M)

の3つの要素によるTNM分類に従っている 。

近年、がんの遺伝的・分子的要因に関する理解が発展してきた。そのため、分子的・遺伝的な突然変異を標的とした薬剤の開発が進み、治療の成功例が増えてきている。

新たなマーカーの必要性

しかし、これらの反応は短期的であることが多い。この限界の主な原因は、がんが、不均一で、ダイナミックな変動をする疾患で、本質的に全身性の疾患であることであると理解されている。

初期および進行過程における、がんの特徴を理解し、改善することで、より正確にターゲットを絞った治療を適用することが可能となる。

循環腫瘍細胞(CTC : circulating tumor cell)や循環腫瘍DNA(ctDNA)の登場と発展

がんの全身性についての洞察は、循環腫瘍細胞(CTC : circulating tumor cell)の研究から生まれた。

血液中を循環しているがん細胞とその副産物を検出し認識している。

ヒトゲノムの塩基配列同定への関心は、DNAおよびRNAのシークエンシング技術の急速な進歩を促してきた。効率化された高感度の次世代シークエンシング(NGS)により、血液中のがん変異の解析が容易になった。

循環血液中のがんに特異的な変異を検出する能力が向上したことで、がんの診断、予後、治療に多大な可能性がもたらされている。特に経時的な再サンプリングを可能にする非侵襲的な手順を用いることの効果は大きい。

循環腫瘍細胞(CTC)や、がん由来のDNA 、RNA、タンパク質ベースのマーカー の評価は、治療薬開発のための新たなターゲットを提供した。

循環腫瘍DNA(ctDNA)の臨床応用の可能性

がんの診断および予後予測ツールとして液体生検(リキッドバイオプシー)をルーチンに実施するすることは、患者に利益をもたらすと考えられる。

例えば、臨床的に重要な遺伝的変化を検出したり、疾患の進行や治療への抵抗性が、リアルタイムかつ非侵襲的にモニタリングできるようになる。

ctDNA 特徴 臨床応用

循環腫瘍DNA(ctDNA)の生物学的特徴と臨床応用。

A)相補的な血液ベースのバイオマーカーとしての循環腫瘍細胞(CTC)、ctDNA、循環腫瘍RNA(ctRNA)、および循環腫瘍タンパク質。

腫瘍細胞は、アポトーシス、壊死、および分泌を介して血流中にctDNAを放出する。ctDNAは、原発巣や転移巣から血流に入る。

B)内側の円は、ctDNAの、遺伝的およびエピジェネティックな変化の複数のクラスを示している。外側の円は、がんのマネジメントにおけるctDNAの潜在的な可能性を示す

  • スクリーニング健診・早期発見
  • 遠隔転移のリスクや予後の評価
  • 標的を絞った治療
  • 腫瘍の不均一性の評価
  • 治療反応性や治療抵抗性のリアルタイムのモニタリング
  • 層別化と治療における意思決定

※CNV:Copy Number Variation

近年、「液体生検」としての循環腫瘍DNA(ctDNA)の臨床応用が積極的に研究されている。次世代シークエンス技術の進歩により、がんのメカニズムを理解し、薬物反応を予測するためのDNAベースの液体生検が可能になってきている。

最近の研究では、診断時の病期予測や、経時的なモニタリングのためのctDNAの役割が認知されつつある。

そこで、より精密な医療が要求される、今後の新時代において、現在のTNMシステムであるがんの病期分類を更新すると同時に、血液ベースのctDNA検査を実施することには、診断的、治療的、予後的価値があることを提案する。

 

続く ctDNAの歴史と癌における有用性

参考

Incorporating blood-based liquid biopsy information into cancer staging: time for a TNMB system?

  • 1. Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S. et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 2012; 366(10): 883–892. [PMC free article] [PubMed] []
  • 2. Campbell PJ, Pleasance ED, Stephens PJ. et al. Subclonal phylogenetic structures in cancer revealed by ultra-deep sequencing. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105(35): 13081–13086. [PMC free article][PubMed] []
  • 3. de Bruin EC, McGranahan N, Mitter R. et al. Spatial and temporal diversity in genomic instability processes defines lung cancer evolution. Science 2014; 346(6206): 251–256. [PMC free article] [PubMed] []
  • 4. Zhang J, Fujimoto J, Zhang J. et al. Intratumor heterogeneity in localized lung adenocarcinomas delineated by multiregion sequencing. Science 2014; 346(6206): 256–259. [PMC free article] [PubMed] []
  • 5. Turajlic S, Swanton C.. Metastasis as an evolutionary process. Science 2016; 352(6282): 169–175. [PubMed] []
  • 6. Parsons DW, Jones S, Zhang X. et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science 2008; 321(5897): 1807–1812. [PMC free article] [PubMed] []
  • 7. Cancer Genome Atlas Research N. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 2011; 474: 609–615. [PMC free article] [PubMed] []
  • 8. Yates LR, Gerstung M, Knappskog S. et al. Subclonal diversification of primary breast cancer revealed by multiregion sequencing. Nat Med 2015; 21(7): 751–759. [PMC free article] [PubMed] []
  • 9. Tazawa K, Tsutsumi Y.. The TNM classification of cancer—from the viewpoint of pathology. Gan to Kagaku Ryoho 1998; 25: 617–622. [PubMed] []
  • 10. Thress KS, Paweletz CP, Felip E. et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med 2015; 21(6): 560–562. [PMC free article] [PubMed] []
  • 11. Yang JCH, Wu YL, Schuler M. et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16(2): 141–151. [PubMed] []
  • 12. Krop IE, Kim SB, Martin AG. et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; 18(6): 743–754. [PubMed] []
  • 13. Alix-Panabieres C, Pantel K.. Circulating tumor cells: liquid biopsy of cancer. Clin Chem 2013; 59(1): 110–118. [PubMed] []
  • 14. Paweletz CP, Sacher AG, Raymond CK. et al. Bias-corrected targeted next-generation sequencing for rapid, multiplexed detection of actionable alterations in cell-free DNA from advanced lung cancer patients. Clin Cancer Res 2016; 22(4): 915–922. [PMC free article] [PubMed] []
  • 15. Beranek M, Sirak I, Vosmik M. et al. Carrier molecules and extraction of circulating tumor DNA for next generation sequencing in colorectal cancer. Acta Med (Hradec Kralove, Czech Repub) 2016; 59: 54–58. [PubMed] []
  • 16. Abbosh C, Birkbak NJ, Wilson GA. et al. Phylogenetic ctDNA analysis depicts early-stage lung cancer evolution. Nature 2017; 545(7655): 446–451. [PMC free article] [PubMed] []
  • 17. Alix-Panabieres C, Pantel K.. Challenges in circulating tumour cell research. Nat Rev Cancer 2014; 14(9): 623–631. [PubMed] []
  • 18. Wan JC, Massie C, Garcia-Corbacho J. et al. Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA. Nat Rev Cancer 2017; 17(4): 223–238. [PubMed] []
  • 19. Shen J, Stass SA, Jiang F.. MicroRNAs as potential biomarkers in human solid tumors. Cancer Lett2013; 329(2): 125–136. [PMC free article] [PubMed] []
  • 20. Hundt S, Haug U, Brenner H.. Blood markers for early detection of colorectal cancer: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16(10): 1935–1953. [PubMed] []
  • 21. Frenel JS, Carreira S, Goodall J. et al. Serial next-generation sequencing of circulating cell-free DNA evaluating tumor clone response to molecularly targeted drug administration. Clin Cancer Res 2015; 21(20): 4586–4596. [PMC free article] [PubMed] []
  • 22. Yang M, Topaloglu U, Petty WJ. et al. Circulating mutational portrait of cancer: manifestation of aggressive clonal events in both early and late stages. J Hematol Oncol 2017; 10(1): 100. [PMC free article] [PubMed] []
  • 23. Jillian Phallen MSV, Adleff A, Leal C. et al. Direct detection of early-stage cancers using circulating tumor DNA. Sci Transl Med 2017; 9(403). [PMC free article] [PubMed] []
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