ctDNAの歴史と癌における有用性

ctDNA 歴史外科

循環腫瘍DNA(ctDNA)の臨床応用の可能性からの続き

スポンサーリンク

ctDNAの歴史

血中の無細胞DNA(cfDNA : cell free DNA)の最初の文献は1948年にさかのぼり、MandelとMétaisがヒトの血漿中のDNAとRNAの循環を観察したことに由来している。

しかし、1977年にLeonらが癌患者の循環中のcfDNA濃度の上昇を報告するまで、この発見の意味合いは数十年間不明なままであった。

さらに10年後、Strounらは、がん患者の血清中に腫瘍性ctDNAが存在するという決定的な証拠を提供した。

1994年には、Sorensonらがアレル特異的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により血漿中のcfDNAから変異したKRAS癌遺伝子配列を検出した。

その変異DNA断片を、元の患者の腫瘍と確信を持って結びつけたことで、決定的な関連性が示された。

これらの研究は、半世紀近くにわたって行われてきたが、血液中のctDNAの解析が癌の診断、予後、治療に有用である可能性への扉を開いた。

その結果、近年は、腫瘍DNAが循環に入る過程が関心を集めており、複数のメカニズムが明らかにされている。

腫瘍細胞は、CTCとして直接血流に入り、ctDNAの供給源としてなる可能性がある。

活動的に増殖している腫瘍では、アポトーシスまたは壊死が亢進し、DNAが循環に放出されることが実証されている。

腫瘍細胞は血管細胞と密接に相互作用し、DNAを循環に放出することが示されている。

これらのctDNAは、

  • 腫瘍抑制因子や癌遺伝子の点突然変異
  • コピー数の変異
  • DNAメチル化パターン
  • 染色体再配列

など、腫瘍特有の遺伝的およびエピジェネティックな異常を維持している。

癌における有用性

『手術や針生検よりも非侵襲的』という、採血の利点は、液体生検に多大な関心をもたらしている。

血液検査は、

  • がんのスクリーニング
  • 早期発見
  • 腫瘍の不均一性の評価
  • 動的変化の観察
  • 標的治療のための遺伝的/エピジェネティックな変化の同定
  • 薬剤耐性の評価

などに応用できると考えられている。

液体生検によって得られるctDNAの利用は、初期診断から治療、進行に至るまでの疾患の全過程において、包括的なゲノムプロファイリングの新時代を提供することを可能にする。

最近の報告

最近の関連する文献の増加は、がんの診断、予後、および疾患の進行と治療効果のモニタリングにおけるctDNAの価値を証明しています。

2005年には、ctDNAのメチル化が『早期発見に有用』であることが示された。その後、『がんの動態をモニタリングする診断ツールとして有用』であることも示された。

2006年には、Kimuraらが分子標的阻害剤による『治療に対する応答を予測する』上でEGFR変異が果たす役割を実証した。同様の研究はKuangらによって報告されている。

2008年には、結腸直腸癌の治療を受けている患者で測定された『ctDNAの動態は腫瘍の反応と進行を反映』している。手術後のctDNAの検出は残存病変を示唆している。

2013年には、Murtazaらは、クローンの進化を研究し、ctDNAの動態を追跡するために、血漿サンプルからの連続的なcfDNAのシークエンスの有用性について述べている。

ctDNA 歴史

癌におけるctDNAの発見とそれに伴う発展:過去70年間の癌研究に影響を与えたゲノミクスの進歩の年表。ランドマークとなる発見が年表上に示されており、その数は、次世代シーケンシング機能のおかげで、過去10年間で劇的に増加している。

参考

Incorporating blood-based liquid biopsy information into cancer staging: time for a TNMB system?

 

  • 24. Mandel P, Metais P.. Les Acides Nucleiques Du Plasma Sanguin Chez Lhomme. C R Seances Soc Biol Fil 1948; 142: 241–243. [PubMed] []
  • 25. Leon SA, Shapiro B, Sklaroff DM, Yaros MJ.. Free DNA in the serum of cancer patients and the effect of therapy. Cancer Res 1977; 37: 646–650. [PubMed] []
  • 26. Stroun M, Anker P, Maurice P. et al. Neoplastic characteristics of the DNA found in the plasma of cancer-patients. Oncology 1989; 46(5): 318–322. [PubMed] []
  • 27. Sorenson GD, Pribish DM, Valone FH. et al. Soluble normal and mutated DNA sequences from single-copy genes in human blood. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3(1): 67–71. [PubMed] []
  • 28. Stroun M, Lyautey J, Lederrey C. et al. About the possible origin and mechanism of circulating DNA—apoptosis and active DNA release. Clin Chim Acta 2001; 313(1–2): 139–142. [PubMed] []
  • 29. Thierry AR, El Messaoudi S, Gahan PB. et al. Origins, structures, and functions of circulating DNA in oncology. Cancer Metastasis Rev 2016; 35(3): 347–376. [PMC free article] [PubMed] []
  • 30. Diaz LA Jr, Bardelli A.. Liquid biopsies: genotyping circulating tumor DNA. J Clin Oncol 2014; 32(6): 579–586. [PMC free article] [PubMed] []
  • 31. Thiele JA, Bethel K, Kralickova M, Kuhn P.. Circulating tumor cells: fluid surrogates of solid tumors. Annu Rev Pathol 2017; 12: 419–447. [PubMed] []
  • 32. Jahr S, Hentze H, Englisch S. et al. DNA fragments in the blood plasma of cancer patients: quantitations and evidence for their origin from apoptotic and necrotic cells. Cancer Res 2001; 61: 1659–1665. [PubMed] []
  • 33. Wang JY, Hsieh JS, Chang MY. et al. Molecular detection of APC, K-ras, and p53 mutations in the serum of colorectal cancer patients as circulating biomarkers. World J Surg 2004; 28(7): 721–726. [PubMed] []
  • 34. Chan KC, Jiang P, Zheng YW. et al. Cancer genome scanning in plasma: detection of tumor-associated copy number aberrations, single-nucleotide variants, and tumoral heterogeneity by massively parallel sequencing. Clin Chem 2013; 59(1): 211–224. [PubMed] []
  • 35. Heitzer E, Ulz P, Belic J. et al. Tumor-associated copy number changes in the circulation of patients with prostate cancer identified through whole-genome sequencing. Genome Med 2013; 5(4): 30. [PMC free article] [PubMed] []
  • 36. Leary RJ, Sausen M, Kinde I. et al. Detection of chromosomal alterations in the circulation of cancer patients with whole-genome sequencing. Sci Transl Med 2012; 4(162): 162ra154. [PMC free article][PubMed] []
  • 37. Fujiwara K, Fujimoto N, Tabata M. et al. Identification of epigenetic aberrant promoter methylation in serum DNA is useful for early detection of lung cancer. Clin Cancer Res 2005; 11: 1219–1225. [PubMed] []
  • 38. Lehmann-Werman RND, Zemmour H, Moss J. et al. Identification of tissue-specific cell death using methylation patterns of circulating DNA. Proc Natl Acad Sci USA 2016; 113(13): E1826.. [PMC free article] [PubMed] []
  • 39. Kimura H, Kasahara K, Kawaishi M. et al. Detection of epidermal growth factor receptor mutations in serum as a predictor of the response to gefitinib in patients with non-small-cell lung cancer. Clin Cancer Res 2006; 12(13): 3915–3921. [PubMed] []
  • 40. Kuang Y, Rogers A, Yeap BY. et al. Noninvasive detection of EGFR T790M in gefitinib or erlotinib resistant non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2009; 15(8): 2630–2636. [PMC free article][PubMed] []
  • 41. Diehl F, Schmidt K, Choti MA. et al. Circulating mutant DNA to assess tumor dynamics. Nat Med2008; 14(9): 985–990. [PMC free article] [PubMed] []
  • 42. Murtaza M, Dawson SJ, Tsui DW. et al. Non-invasive analysis of acquired resistance to cancer therapy by sequencing of plasma DNA. Nature 2013; 497(7447): 108–112. [PubMed] []
外科
スポンサーリンク
シェアしてみんなにも教えてあげましょう!
Yasuのフォロー・応援をお待ちしています!
目指せ、トップナイフ!〜消化器外科医のブログ〜

コメントで一緒に記事を盛り上げましょう!

タイトルとURLをコピーしました